Respaldo de material de tanatología

RECEPTOR AL NMDA. y DOLOR

               
RECEPTOR AL N.M.D.A. y DOLOR.

  Principios generales y bases moleculares de la Comunicación intercelular

  En la Biología existen dos tipos de organismos: los organismos unicelulares y los  organismos
multicelulares. La ameba, ejemplo de los primeros, es autónoma como para realizar todas las tareas que le
permiten subsistir; pero la situación se complica en el caso de los segundos pues las variadas tareas que
llevan a cabo estan distribuidas entre las diversas poblaciones celulares que forman sus tejidos y órganos.
Para coordinar dichas tareas es imprescindible la existencia de mecanismos que permitan a las células
comunicarse entre sí, a veces a través de grandes distancias. Es evidente que no habría habido evolución
de los organismos multicelulares sin el desarrollo simultáneo de sistemas eficientes de comunicación
intercelular. 
Existen distintas formas de comunicación: una es mediante el contacto físico entre las células
(uniones ?en hendidura? o ?gap – junctions?), la cual permite, mediante la presencia de poros en los
puntos de contacto celulares, el intercambio de constituyentes citoplasmáticos entre las células vecinas.
Sus inconvenientes son que queda limitado a células adyacentes y el flujo de información es lento. Estos
problemas se han resuelto en la mayor parte de los organismos superiores mediante el desarrollo de
sistemas de comunicación entre las células que permiten la propagación rápida y a distancia de los
mensajes: las hormonas del sistema endócrino y los neurotransmisores del sistema nervioso. En ambos
casos, el lenguaje utilizado está representado por substancias químicas de diferente naturaleza. La
principal diferencia entre los dos sistemas reside en el grado de proximidad que existe entre el mensaje y
su destino. Una neurona envía señales discretas a un conjunto específico de células blanco: células
musculares, glandulares y otras neuronas. Lo hace  mediante la liberación, hacia dichas células, de
substancias químicas denominadas neurotransmisores que actúan en milisegundos. Esta comunicación
intercelular se produce en sitios específicos, las sinapsis, en las que las células están tan próximas que las
separan distancias del orden de los 20 a 50 nm.. Por su parte, la acción del sistema endócrino  es,
generalmente, menos localizada, produciéndose ésta mediante la liberación glandular de las hormonas
que, vehiculizadas por la sangre, pueden actuar en el transcurso de minutos a horas sobre células u
órganos ubicados en cualquier lugar del organismo. Cada célula blanco está provista de mecanismos
moleculares que le permiten reconocer en forma específica las señales destinadas a ella. Ambos sistemas
de comunicación intercelular están, además, relacionados porque muchos de los mensajeros usados por el
sistema endócrino son también empleados por las neuronas para comunicarse. 
Pero es a nivel molecular donde ambos sistemas actúan con gran similitud en la transmisión de
sus señales. Sea cual fuere su origen, una señal química siempre debe ser ?interpretada? por la célula
blanco. Esta tares está a cargo de proteínas, los receptores celulares, cuya función es reconocer a la señal
en forma específica y modificarse como resultado de ese reconocimiento. La estructura tridimensional de

las proteínas no solo les permite unirse a las hormonas y a los neurotransmisores de modo selectivo y con
alta afinidad, esto es cuando la señal está presente en muy bajas concentraciones, sino también cambiar de
forma como resultado de ese reconocimiento. Ese cambio de forma determina, a su vez, una modificación
en la función de la proteína. 
Diferentes moléculas actúan como hormonas: esteroides sintetizados a partir del colesterol,
aminoácidos o sus derivados y péptidos. En general, las señales moleculares tienen una vida media muy
breve porque, una vez que producen sus efectos, son rápidamente metabolizadas. La diferencia
fundamental entre ellas radica en que las substancias esteroides y las hormonas tiroideas son hidrofóbicas
(liposolubles), motivo por el cual atraviesan la membrana celular para contactar con su receptor en el
interior de la célula, mientras que los péptidos y algunos aminoácidos son hidrofílicos y, por lo tanto,
incapaces de atravesar la membrana celular,  teniendo que tomar contacto con su receptor específico en
ésta. 
Una vez detectado el mensaje proveniente del exterior, se activa una secuencia de señales que
finalmente regulan algun proceso celular tal como la secreción, la contracción, el metabolismo, el
crecimiento o la excitación y conducción de un impulso electro-químico dentro del sistema nervioso
central. 

Durante la década de 1950 Earl Sutherland y sus colaboradores de la Universidad Case Western
Reserve en los Estados Unidos de Norteamérica descubrieron que algunas hormonas no ingresan a las
células sino que se fijan a receptores ubicados en las membranas donde desencadenan la producción de
adenosín monofosfato cíclico (AMPc), pequeño nucleótido derivado del adenosín-trifosfato (ATP). Así
quedaron establecidas las bases de la teoría que sostiene que los efectos hormonales se producen en dos
etapas: la del reconocimiento y la de la respuesta. En la primera, la molécula misma de la hormona, el
primer mensajero, se fija a su receptor específico situado en la membrana. En la segunda etapa, como
resultado de esa fijación específica, por acción de la enzima adenilciclasa sobre el ATP, se genera en la
misma membrana plasmática el AMPc, el  segundo mensajero. Esta molécula es la que a su vez
desencadena las modificaciones intracelulares que dan lugar a las manifestaciones objetivables de la
acción hormonal. Esta teoría de los dos mensajeros ha sido corroborada con el tiempo, descubriéndose
distintos tipos de receptores de membrana, distintos segundos mensajeros y la presencia de estos
mecanismos tanto en la transmisión de señales hormonales como en la neurotransmisión. 
Sutherland suponía que el receptor y el efector, la enzima adenilciclasa, formaban parte de la
misma estructura molecular, es decir que se trataba de una proteína capaz de reconocer a la hormona y al
mismo tiempo de generar AMPc. Pero experimentos realizados a comienzos de la década de 1970
demostraron que ambas funciones residen en proteínas diferentes. Martin Rodbell, trabajando con el
investigador argentino Lutz Birnbaumer y otros colaboradores en los Institutos Nacionales de la Salud en
Washington hallaron la clave de que, además de la hormona, es necesaria la presencia del guanosín-
trifosfato (GTP) para que se produzca la activación de la adenilciclasa. A mediados de los ?70, Alfred
Gilman y su grupo descubrieron que el proceso de activación del efector, la adenilciclasa, requiere la
participación de un intermediario; ésto es, un tipo  de proteína, también ubicada en la membrana
plasmática, que tiene la capacidad de fijar GTP, por lo que se la denominó proteína G. Dicho de otra
forma, el complejo hormona-receptor no actúa en forma directa sobre la adenilciclasa sino que requiere la
participación de la proteína G, la que, a su vez, comunica la señal a la adenilciclasa. Estas investigaciones
demostraron que la proteína Gs (estimulante) está constituída por tres unidades: alpha (), betha() y
gamma(), y que es capaz de oscilar entre una forma  que contiene guanosín-difosfato (GDP, sin
capacidad de activar la adenilciclasa) y otra que contiene guanosín-trifosfato (GTP, capaz de activar la

adenilciclasa). En ausencia de la hormona o el neurotransmisor, casi toda la Gs esta en forma inactiva, es
decir, unida al GDP. Solo el complejo hormona-receptor, no así el receptor desocupado, se fija a la
proteína Gs, induce la liberación del GDP fijado a ella y permite la entrada del GTP. Al producirse la
fijación del GTP, la subunidad  que lo contiene (Gsa – GTP) se disocia de la subunidad -. Es el
complejo Gsa – GTP el que activa la adenilciclasa.
La terminación del efecto hormonal se debe a una actividad GTPásica intrínseca disminuyendo la
afinidad de la Gsa por la adenilciclasa finalizando su actividad; a ésto se suma la metabolización de la
hormona o del neurotransmisor en el espacio extracelular y complejos procesos como la fosforilación del
receptor, siendo estos últimos responsables de la desensibilización (adaptación) del receptor a una
exposición prolongada al substrato transmisor. Como sucede en muchos otros mecanismos de
transducción de señales, la cascada de la adenilciclasa está diseñada para responder a cambios en la
intensidad de los estímulos más que a su nivel absoluto. La adaptación resulta ventajosa porque permite
que los receptores respondan a estímulos que van en aumento dentro de un amplio rango de niveles
basales como ocurre con la hiperestimulación de las neuronas del asta posterior de la médula espinal. 
El segundo mensajero actúa fundamentalmente fosforilando las proteínas celulares. La mayor
parte de las acciones del AMPc en las células eucariotas están mediadas por la acción de una única
proteínquinasa de tipo A (PQ – A). Esta enzima clave en la fisiología celular consiste en dos cadenas
regulatorias (R) y dos cadenas catalíticas (C). No estando presente el AMPc, el complejo R2C2 es
catalíticamente inactivo. La fijación del AMPc a las cadenas regulatorias libera las cadenas catalíticas que
tienen actividad enzimática propia. En algún punto de esta cadena, la información es transmitida por
medio de pequeñas moléculas e incluso iones presentes en el citoplasma celular, segundos mensajeros
cuya difusión permite que la señal se propague rápidamente en el interior de la célula. El número de
segundos mensajeros es relativamente limitado, es decir que las señales internas que utilizan las células
son sorprendentemente universales. Sin embargo, los mensajeros conocidos son capaces de regular una
gran variedad de procesos bioquímicos lo que se manifiesta en cambios sutiles en el funcionamiento de la
célula. 
El complejo substrato – receptor también puede inhibir funciones celulares interactuando con una
proteína G inhibitoria (Gi). Asimismo, una misma señal puede tener distintos efectos dependiendo del
receptor involucrado. La inhibición puede producirse por la fijación directa del Gi a la adenilciclasa o por
la fijación del complejo Gi –  a la Gs – GTP. 
Las proteínas G, con más de 20 variedades descriptas, acoplan la activación de más de 100
receptores diferentes en la superficie celular con los efectores intracelulares expuestos en la cara interna
de la membrana celular como, a modo de ejemplo, la adenilciclasa, la fosfodiesterasa y canales iónicos. 

  Naturaleza estructural y química de los receptores celulares.
 
Existen tres superfamilias de receptores que participan en los procesos de reconocimiento a través
de la membrana: 
1). Canales iónicos que resultan de la asociación de subunidades proteicas, cada una de las cuales
contiene varios segmentos que atraviesan la membrana. La fijación del ligando o señal específica, como
en el caso de los neurotransmisores, abre el canal y permite el pasaje de los iones hacia dentro o hacia
fuera de la célula. 
2). Receptor 7 – TMS (7 – transmembrane segments) o ?serpentina? que atraviesa la membrana y
utiliza el sistema de transducción de las proteínas G, posee un extremo amino extracelular en el que se
encuentra el sitio de reconocimiento específico para la señal y un extremo carboxilo citoplasmático que
tiene la capacidad de reconocer a las proteínas G.   

3). Receptores catalíticos que tienen un solo segmento que atraviesa la membrana. Son proteínas
que, además del segmento transmembrana, poseen un dominio globular en cada uno de sus extremos
ubicados en ambas caras de la membrana, siendo el extracelular el sitio de reconocimiento del ligando
mientras que el intracelular es el extremo catalítico que puede ser una tirosínquinasa o una guanilciclasa. 

  Otros sistemas de transducción de señales neurohormonales.
 
A). Transductores activados por receptores 7 – TMS (serpentina)

1). La cascada del fosfatidil – inositol. 
Los receptores ?serpentina? pueden interactuar con otras proteínas G y así activar las cascadas de
otros segundos mensajeros. La fijación de otras hormonas o neurotransmisores a su receptor, con la
intervención de proteína G, activa la fosfolipasa C, también ubicada en la membrana. Esta enzima
hidroliza el fosfatidil – inositol 4,5 – difosfato y genera dos mensajeros intracelulares: el inositol –
trifosfato (IP3) que abre los canales de calcio en el retículo endoplasmático y determina la elevación de
los niveles de calcio libre en el citoplasma, y el diacilglicerol (DAG), activador de la proteínquinasa C,
que fosforila residuos de serina y treonina en las proteínas blanco. Éste es un mecanismo de transducción
ampliamente difundido. Por comparación, este sistema de interpretación tiene mucho en común con aquel
en el que participa el AMPc, pues en los dos la molécula receptora está ubicada en la superficie de la
célula y, en la cara citoplasmática de la membrana, transmite información a través de ella por medio de
una familia de proteínas G que se activan cuando se unen al GTP. En ambas vías, las proteínas G activan
una enzima ?amplificadora? en la superficie interna de la membrana que convierte moléculas precursoras
en segundos mensajeros. Estos precursores son altamente fosforilados. El amplificador adenilciclasa
convierte al ATP en AMPc mientras que el amplificador fosfolipasa C convierte al fosfatidilinositol,
presente en la membrana, en IP3 y DAG. Las etapas finales de ambas vías son similares:  los segundos
mensajeros hacen que las proteínas celulares cambien su estructura de una forma tridimensional inactiva a
otra activa. Aquí los segundos mensajeros pueden actuar a través de dos mecanismos: uno directo, donde
se fija directamente al componente regulatorio de la proteína y así determina el cambio de su
conformación (ej.: fijación del calcio a la troponina C del músculo estriado), y otro indirecto, más común,
mediante el cual activa una enzima, la proteínquinasa, que a su vez fosforila una proteína, induciendo a
ésta a cambiar su forma y, por lo tanto, su función. 

2). Calcio. 
Las células eucariontes mantienen en forma activa una baja concentración intracitoplasmática de
ión Ca2+. La fijación de ciertos ligandos a sus receptores en la membrana plasmática puede causar un
incremento transitorio en el Ca2+ citoplasmático que, a su vez, puede activar un gran número de procesos 
tales como la contracción muscular, secreción celular o la hiperexcitación neuronal que prolongará una
sensación dolorosa. El aumento brusco en los niveles de Ca2+ citoplasmático, convirtiéndose en señal
efectiva, puede producirse a través de dos mecanismos: el AMPc puede activar la apertura de los canales
de calcio ubicados en la membrana plasmática, permitiendo el ingreso de calcio extracelular (en 4 veces
mayor concentración que el intracelular), o mediante el IP3, derivado del fosfatidilinositol, que se fija, en
las membranas del retículo endoplásmico, a canales específicos que permiten el pasaje del Ca2+ hacia el
citoplasma. Una vez aumentada la concentración intracelular del calcio, se traduce a un conjunto de
proteínas fijadoras de Ca2+ que, a su vez, regulan muchos procesos celulares a través de la activación de
enzimas, bombas de la membrana y otras proteínas blanco. Existen más de 170 proteínas, entre las que
podemos mencionar: la proteínquinasa C, la calmodulina, la parvalbúmina, la troponina C y las anexinas.
Cuando se unen al Ca2+, esas proteínas cambian su conformación, lo que les permite activar a las


3 thoughts on RECEPTOR AL NMDA. y DOLOR

  1. proteínas blanco. Esos complejos proteína – Ca2+ se fijan a ciertos segmentos de las proteínas blanco
    cargados positivamente, los fosforilan y, de esa forma, modifican su actividad biológica. 
    B). Receptores provistos de actividad enzimática.
     
    Hay algunas proteínas receptoras que no sólo  poseen la capacidad de reconocer en forma
    específica las señales sino que también tienen actividad enzimática. Ésto es, la molécula tiene dos
    porciones: una receptora que mira hacia el exterior de la célula y otra catalítica que se encuentra en la cara
    citoplasmática. Cuando la señal se fija a la porción receptora se produce un cambio conformacional que
    activa la capacidad catalítica del extremo citoplásmico, lo que significa que, a diferencia de los 7 – TMS,
    estos receptores son simultáneamente receptores y enzimas. 
    Los dos tipos principales son: las guanilciclasa receptores y las tirosinaquinasa receptores. Las
    guanilciclasas receptores, que generan GMPc como resultado de la fijación de la señal, pueden estar
    fijadas a las membranas (receptor al péptido natriurético atrial) o libres en el citoplasma (receptor al óxido
    nítrico). Las  tirosinaquinasas receptores,  vinculadas a la acción de péptidos relacionados con el
    crecimiento celular, fosforilan residuos de tirosina en las proteínas blanco y así activan directamente a las
    proteínas responsables del crecimiento y diferenciación celular. 

      Receptor al N.M.D.A.
     

      Estructura del receptor al N.M.D.A.:
    (receptor al N: Metil – D – Aspartato). 
    Es una macromolécula con varios sitios específicos, a saber: 
    a). uno destinado a la unión con ligandos agonistas como el glutamato, el aspartato y otros
    químicamente afines, como el L – homocisteato; 
    b). en la vecindad, un canal iónico con permeabilidad selectiva al calcio, al sodio y al potasio, es
    decir, se acopla a un canal catiónico voltaje-sensible, en estado normal bloqueado por un ión magnesio; 
    c). en el interior del canal iónico se encontraría el punto de unión de substancias como la
    fenciclidina, la cual bloquea el ingreso de los cationes a la célula; 
    d). otros sitios de unión con afinidad con la glicina, otras poliaminas y el zinc, las que
    participarían en su regulación alostérica; 
    e). un complejo receptor – ionósfero, como parte estructural de la membrana neuronal o ubicado
    en el interior del citoplasma celular. 
    Los receptores al N.M.D.A. se encuentran ubicados con mayor concentración en la lámina II de
    Rexed del asta posterior de la médula espinal, Se encuentran en condiciones de relacionarse con sus
    agonistas (aminoácidos excitatorios), los cuales están difusamente distribuidos por todo el sistema
    nervioso, interactuando con otros neurotransmisores, particularmente en mayores concentraciones en las
    terminaciones nerviosas de las fibras córticoestriadas, córticocorticales y en el hipocampo. Las fibras
    aferentes primarias amielínicas contienen una gran variedad de substancias neuroactivas. 

      Mecanismo de acción del receptor al N.M.D.A.:
     
    La unión del receptor al N.M.D.A. con sus agonistas (glutamato / aspartato) induce la producción
    de alteraciones estructurales del canal iónico (apertura) llevando a un aumento del pasaje de calcio al
    interior de la célula y estimulando la liberación  de Ca++ iónico de los depósitos citoplasmáticos
    provocándose, por ambas vías, un aumento del Ca++ libre intracelular. El Ca++ actúa como un co-factor
    de las enzimas que se desempeñan como 2° mensajeros en la actividad excitatoria. Se postulan dos
    teorías: 
    1). El aumento de Ca++ intracelular estimularía la actividad de las cadenas químicas relacionadas con la
    Proteínquinasa C (PK – C), presente en el interior de la mayoría de las neuronas, y con la Proteínquinasa

    A (PK – A), dependiente del AMPc; éstas dos serían las responsables finales de los cambios químico –
    metabólicos neuronales como trastornos de la memoria, muerte neuronal o la facilitación dolorosa. 
    2). Ante la excitación del receptor al N.M.D.A., se estimula la formación y actividad del complejo Ca++ –
    calmodulina, que actúa como cofactor de la óxido nítrico sintetasa (ONS), desarrollando un aumento de la
    producción de óxido nítrico (ON), desencadenándose así los cambios metabólicos neuronales excitatorios.
    ¿Será el ON el verdadero 2° mensajero? 
    Habíamos comentado ya que el receptor al N.M.D.A. se encuentra normalmente bloqueado por
    niveles fisiológicos de ión magnesio, lo que impide que el L – glutamato u otros aminoácidos excitatorios
    puedan actuar sobre él. Pero si la membrana celular es despolarizada por un neuropéptido, como la
    substancia P, salta la barrera de Mg++ permitiendo la entrada a la célula de iones Na+ y Ca++,
    prolongándose así la despolarización. La substancia P mencionada es un neuropéptido de 11 aminoácidos,
    y existe otro péptido neuromediador de 37 aminoácidos conocido como C.G.R.P. (Calcitonin Gene –
    related Peptide) que también produce efectos similares a los de la substancia P en cuanto al desbloqueo
    del receptor al N.M.D.A. bloqueado por el Mg++. Los aminoácidos neurotransmisores del S.N.C., L –
    glutamato y L – aspartato, se encuentran en elevadas concentraciones en todo el neuroeje y poseen gran
    actividad excitatoria, evidenciada sobre sus receptores específicos una vez despolarizada la membrana
    celular. Esos receptores son: a). al kainato (bloqueado por el kainato lactonizado), b). al quiscualato
    (bloqueado por el 6 – ciano – 7 – nitroquinoxalina – 2,3 – diona [CNQX]), y c). al N.M.D.A.. Sin embargo
    estos aminoácidos excitatorios pueden actuar sobre receptores No al N.M.D.A. como el AMPA o el
    receptor metabotrópico. El AMPA (alpha – amino – 3 – HO – 5 – metil – 4 – amino – isoxazolopropiónico)
    parece establecer el nivel basal de nocicepción y transmite firmemente la intensidad y la duración del
    estímulo periférico, jugando un rol similar en la mayoría de las neuronas del S.N.C.; así, los antagonistas
    pueden producir variados efectos colaterales. El receptor metabotrópico es menos conocido, pero puede
    acrecentar los efectos de los receptores AMPA y al N.M.D.A.. Los receptores No al N.M.D.A. median la
    activación breve de las neuronas de segundo orden por parte de las fibras aferentes primarias de pequeño
    diámetro. Por último, recordemos que el receptor al N.M.D.A. no participa en la ?actividad normal? de
    los circuitos del dolor, especialmente por el hecho de que el canal está bloqueado por los niveles
    fisiológicos de Mg++. Es a través de la cooperación entre los neuropéptidos espinales y el glutamato que
    se logra desencadenar la despolarización que producirá la remoción del Mg++, activándose el complejo
    N.M.D.A., habilitándose el flujo de Na+ y Ca++, incrementándose la despolarización neuronal, llevando
    a éstas a un elevado nivel de excitabilidad. De aquí se va deduciendo que el receptor al N.M.D.A. juega el
    rol de pivote en la estimulación de prolongados estados de dolor mediante incremento, prolongación y
    alteración de la actividad en el circuito nociceptivo de la médula, conduciendo finalmente a estados de
    hiperalgesia y alodinia que luego describiremos. Esa colaboración a la que hacíamos referencia está dada
    por la actividad de la substancia P estimulando los receptores NK – 1 (Neurokinina – 1) lo que produce
    una despolarización lenta y prolongada de la membrana celular que facilita el flujo de Ca++ desde el
    exterior hacia el interior de la célula. Debemos mencionar, además, otra substancia, taquikinina como la
    substancia P, denominada Neurokinina – D, que actúa sobre receptores NK – 2 postsinápticos. Además
    hay que tener en cuenta la existencia de un mecanismo de retroalimentación positiva (Feed-back +) que
    protagonizan estos aminoácidos excitatorios y la substancia P como responsables indirectos, a través de la
    activación de diversas enzimas, de la liberación de Ca++ intracelular y de la descomposición química de
    proteínas substratos específicos que terminan estimulando la liberación de más neurotransmisores. Esto
    último, explicado de otra forma, implicaría que la célula despolarizada y más sensible al glutamato
    produce un desbloqueo del canal iónico del receptor al N.M.D.A., bloqueado por el Mg++, permitiendo el
    ingreso de Ca++ y la posterior activación de la Proteínkinasa – C y la óxido nítrico sintetasa (ONS),
    fosforilando numerosas proteínas y actuando sobre el complejo receptor – canal N.M.D.A., frenando aún
    más el bloqueo por Mg++, aumentando la sensibilidad al glutamato y manteniendo la despolarización de
    la membrana celular. El desbloqueo del canal iónico bloqueado por el Mg++ conduce a la producción de
    ON, aumentando la plasticidad de la medula espinal y conduciendo a lo que se conoce como hiperalgesia
    que luego comentaremos. Por último, tomemos en cuenta que se han reconocido dos tipos de
    componentes en la estimulación de las neuronas del asta dorsal por los aferentes primarios: componentes
    rápidos y componentes lentos. La substancia P imita al componente lento, con su liberación dependiente
    de la intensidad y frecuencia de la descarga, y  los aminoácidos excitatorios son mediadores del
    componente rápido. El glutamato actúa sobre el receptor AMPA a 0.010 mseg., y sobre el receptor al
    N.M.D.A. a 0.100 mseg.; en cambio, la Neurokinina A y la substancia P se miden en segundos. La
    función de todo esto es la localización, duración e intensidad del estímulo. La substancia P se une
    preferencialmente al receptor NK – 1, la neurokinina – A lo hace al receptor NK – 2 y la neurokinina – B se
    une al receptor NK – 3. 
      Fisiología del receptor al N.M.D.A.:
     
    Los aminoácidos – neurotransmisores controlarían la estabilidad y eficiencia de las sinapsis y
    proveen a las neuronas postsinápticas de elementos químicos para su maduración y supervivencia.
    Durante el desarrollo del neuroeje los receptores al N.M.D.A., mediante estímulos del glutamato y del
    aspartato, modularían la plasticidad neuronal, lo que derivaría en el mantenimiento de la actividad
    eléctrica necesaria para el aprendizaje y la evolución de la memoria. Cuando los receptores son activados
    se produce el ingreso brusco de cationes estimulándose fuertes impulsos eléctricos por un lado y
    sosteniéndose la despolarización por otro; estos dos procesos están involucrados en el mantenimiento de
    una actividad neuronal rítmica y en la modulación de la eficiencia y la plasticidad sináptica, lo que
    equivale a la capacidad de los aminoácidos de inducir cambios en la eficacia de las sinapsis, potenciando
    acciones excitadoras aún cuando el estímulo inicial ya no se encuentre actuando. 
    La liberación de neurotransmisores de manera repetitiva y exagerada induce la producción de
    desórdenes neuroquímicos que llevan a alteraciones importantes en las sinapsis y en el metabolismo
    neuronal, lo que está íntimamente relacionado con la modulación del dolor, la protección cerebral
    durante la isquemia y el desarrollo de algunas enfermedades neuropsiquiátricas. 
    Si tomamos en cuenta que durante el envejecimiento hay alteración de la actividad de los sistemas
    neurotransmisores centrales, así como se ven afectadas la transmisión por catecolaminas y disminuye la
    síntesis de GABA en varias regiones, con cambios muy importantes en los sistemas colinérgicos, también
    se ven trastornos en la actividad del glutamato el cual, a través del receptor al N.M.D.A. y mediante la
    potenciación de larga duración (LTP: Long term potentiation), está vinculado con el engrama de la
    memoria. Por ejemplo, en la Demencia Senil tipo Alzheimer se detecta una gran disminución de
    receptores al N.M.D.A.; hay una caída del 60% del Bmáx. en las capas corticales externas y en las
    regiones CA1 y CA2 del hipocampo, así como una disminución del 90% en el estrato piramidal. La gran
    pérdida de receptores al glutamato en estas zonas puede relacionarse con las deficiencias de aprendizaje y
    memoria características de esta enfermedad. 
    Por último, si existe un exceso de glutamato habrá una hiperactividad de la corteza asociativa y en
    las neuronas piramidales del hipocampo que no podrán mantener niveles normales de hiperpolarización
    estimulándose la activación de canales voltaje – sensibles al N.M.D.A., lo que volverá a las células más
    sensibles aún a las influencias excitatorias, provocándose muerte celular. 
    Recordemos, una neurona en reposo (no despolarizada) permanece bloqueada por niveles
    fisiológicos del ión Mg++ y, por ende, no participa en los mecanismos de dolor fisiológico. 
    Resumiendo, algunas funciones conocidas del receptor al N.M.D.A. son: 
    a). modulación del dolor, 
    b). protección cerebral, 
    c). algunas funciones cerebrales superiores como aprendizaje y memoria, 
    d). plasticidad visual, 
    e). participación en funciones motoras, y 
    f). relación con mecanismos de la epilepsia. 
     

    Fisiopatología del receptor al N.M.D.A.:
     
    Como ya hemos estado comentando, las alteraciones de síntesis del receptor al N.M.D.A. tendrían
    relación con algunas enfermedades degenerativas del S.N.C., como la Demencia Senil de Alzheimer. 
    Otro proceso importante es la  citotoxicidad. El receptor al N.M.D.A. activado permite un
    aumento del Ca++ intracelular que estimula, directa o indirectamente, las proteínkinasas intracelulares,
    produciéndose destrucción de cadenas de aminoácidos, en su mayoría constituyentes de proteínas que
    intervienen en el transporte de energía, fundamentalmente en los procesos anaeróbicos. La proteínkinasa –
    C activada, ante una disminución crítica del oxígeno, afecta a la neurona con una menor tolerancia al
    descenso de oxígeno, dando lugar a una mayor vulnerabilidad al hipoflujo. La liberación difusa de
    glutamato, actuando sobre sus receptores al N.M.D.A. en el S.N.C., debido a trastornos microcirculatorios
    agudos o crónicos, provoca citotoxicidad y, posteriormente, muerte celular. La hipoxia – isquemia, el
    estado epiléptico y la hipoglucemia, la enfermedad de Parkinson, la intoxicación alcohólica y su resaca, la
    enfermedad de Alzheimer y los síndromes de dolor crónico son solo algunos de los importantes
    desórdenes neurológicos clínicos con un rol patogénico mayor a cargo de los aminoácidos que producen
    excitotoxicidad neuronal, llevando a la muerte celular. 
    Para monitorear la actividad de las neuronas y correlacionar su actividad con el comportamiento
    del dolor, hay experimentos que demuestran que el proto-oncogen c-fos, el homólogo celular de un
    oncogen viral, es inducido en neuronas que están activas. La mejor correlación entre el comportamiento
    del dolor y la expresión de la proteína c-fos se encontró en la lámina V y en el cuerno ventral. La
    actividad en estas regiones es particularmente importante, y posiblemente necesaria, para la expresión del
    comportamiento doloroso. 

      Receptor al N.M.D.A. y MODULACIÓN DEL DOLOR.
     

     
      Fenómeno de ?Wind – up?:
    Lorne Mendell, en 1966, lo describió como una descarga exagerada por estimulación repetitiva de
    fibras C. También se lo define como una sumación temporal aditiva, es decir un incremento progresivo
    de las respuestas de fibras C a un estímulo repetitivo. Lo que se tiene en claro es que si una neurona que
    media la nocicepción en el asta posterior de la médula es excitada en forma repetitiva mediante un
    estímulo de suficiente intensidad como para activar las fibras C, con el tiempo la frecuencia de descarga
    de esa neurona aumentará en forma dramática. La percepción del dolor aumentará concomitantemente. El
    proceso se denomina sensibilización central o ?Wind – up?. El ?Wind – up? ocurrirá en ausencia de
    sensibilización de los receptores periféricos. El ?Wind – up? puede aumentar las respuestas de las
    neuronas del asta posterior hasta 20 veces, tanto en magnitud como en duración. Dichas respuestas
    pueden continuar aún después de haber cesado el estímulo periférico. 
    No debemos confundir sensibilización central o periférica con hiperalgesia primaria o secundaria.
    La hiperalgesia, como veremos luego, es la respuesta clínica del paciente (hecho clínico), mientras que la
    sensibilización es la respuesta de una fibra nociceptiva aferente (hecho fisiopatológico). 
    Por lo tanto, podemos decir que el fenómeno del ?Wind – up? está íntimamente relacionado con el
    proceso conocido como memoria del dolor. 

    Se ha observado experimentalmente que la administración espinal de glutamato o aspartato
    producen hiperalgesia e hiperexcitabilidad, desencadenando una sensibilización neuronal central; pero el
    aumento en la sensibilización de aferentes nociceptivos primarios en la vecindad de la injuria, conocido
    como sensibilización periférica, puede conducir a una sensibilización central. La estimulación repetitiva
    de las fibras C actuando sobre los receptores al N.M.D.A. y No al N.M.D.A. (kainato y quiscualato)
    provoca estados hiperexcitables y la sensibilización central. En definitiva, la patogénesis del dolor es, en
    parte, un reflejo de la capacidad de las neuronas centrales para desarrollar cambios dinámicos en sus
    propiedades de respuesta y disparar el fenómeno denominado plasticidad funcional.
    Existe una cascada de eventos que sirve para facilitar la respuesta a los estímulos periféricos
    subsiguientes; consta de sistemas primarios y secundarios. Los sistemas primarios están representados
    por: a). fibras aferentes primarias C
    , que liberan péptidos (substancia P y C.G.R.P.) y aminoácidos
    excitatorios (glutamato) produciéndose una excitación en neuronas de segundo orden; b). facilitación

    espinal
      e hiperalgesia definida conductualmente (?Wind – up?), la que puede ser bloqueada por
    antagonistas de los receptores al N.M.D.A. y de NK – 1, opioides y ciertos A.I.N.E.s, y c). influjo iónico
    de tejidos lesionados, donde la sensibilización de las neuronas de transmisión del asta posterior producen
    aumento de la descarga espontánea de impulsos y aumento de la respuesta a estímulos nocivos (vía fibras
    A- y C) y a estímulos inocuos (vía fibras A-). Es decir, el ?wind – up? sería el mecanismo central para
    el incremento a largo plazo de la nocicepción o memoria del dolor ya descripta. Los sistemas secundarios
    están representados fundamentalmente por las prostaglandinas y el óxido nítrico. Con respecto a las
    prostaglandinas
    ,  la PG-E2 en cantidades elevadas induce  la liberación de sP desde las fibras C
    provocándose hiperalgesia así como por estímulo agonista NMDA medular; esta hiperalgesia es inhibida
    tanto por los antagonistas del receptor al N.M.D.A. como por el bloqueo de la ciclooxigenasa inducida
    (iCOX) medular. Por el otro lado encontramos al óxido nítrico
    . Este último fue tomado en cuenta a partir
    de los trabajos de Furchgott y Zawadzki (Nature, 1980; 288: 273-6), quienes trabajando en la Universidad
    del Estado de Nueva York descubrieron que el endotelio era esencial para la acción vasodilatadora de la
    acetilcolina produciéndose, al activar los receptores muscarínicos de células endoteliales, la liberación de
    un factor de relajación derivado del endotelio (E.D.R.F., en inglés) el cual, hoy se sabe, es el mismísimo
    óxido nítrico; éste es un gas con propiedades de radical libre del nitrógeno y gran afinidad por el hierro
    ferroso de las hemoproteínas, se libera en forma continua y tiene una vida media breve (6 a 10?) siendo
    destruído por la hemoglobina y el anión superóxido. Es uno de los sistemas más antiguos en la escala
    zoológica, más aún que el sistema renina – angiotensina. Cómo será la importancia que se le ha
    adjudicado que la revista Science la declaró ?molécula del año? en 1992. Los receptores biológicos del
    óxido nítrico (ON) son proteínas y enzimas celulares que contienen hemo, fundamentalmente la
    guanilciclasa, activándose la síntesis de cGMP. Las acciones biológicas conocidas son: vasodilatador
    (mediante propiedades relajantes del músculo liso vascular), antiagregante e inhibidor de la adhesión
    plaquetaria, inhibidor de la mitogénesis, efector inmune capaz de eliminar muchos patógenos, mediador
    de la hipotensión en la sepsis, interviene en la regulación de la respiración celular (mediante acción sobre
    enzimas y substratos de la cadena respiratoria mitocondrial) y neurotransmisor
    incluso interviniendo en el
    mecanismo de la memoria (probablemente vía  receptor al N.M.D.A.) además de neuromediador
    autonómico en el S.N.C. y el S.N.P. Se encontraría principalmente en la corteza cerebral, el hipocampo, el
    cerebelo y la región dorsal de la médula espinal. A nivel central se relacionaría con la protección neuronal
    (plasticidad sináptica), pero elevadas concentraciones producen toxicidad neuronal. Tiene importancia en
    la Epilepsia, la enfermedad de Huntington, la hiperalgesia y en el síndrome de abstinencia morfínico. El
    ON es sintetizado durante la transformación de la L – arginina en citrulina mediada por la óxido nítrico
    sintetasa coadyuvada por el complejo Ca2+ – calmodulina. Existen 3 isoformas de la óxido nítrico
    sintetasa (ONS): tipo I (neuronal), tipo II (inducible) y la tipo III (endotelial). La enzima constitutiva

  2. (cONS) es estimulada por: ?shear stress? (fuerza física), acetilcolina, trombina, histamina, bradiquinina,
    endotelina, nucleótidos de adenina (ATP), productos derivados de las plaquetas (PAF: factor activador de
    las plaquetas) y por la substancia P. La enzima inducida (iONS), en cambio, es producida por el estímulo
    de la acción de las citoquinas y los autacoides, vía interferón , factor de necrosis tumoral (TNF) y la
    interleukina – 1 (IL – 1). Tomemos en cuenta que los corticoides inhiben la inducción de la enzima pero
    no las acciones del ON. La L – N – Monometil arginina (L-N-MMA), análogo de la arginina, está en fases
    de estudio con respecto a su capacidad de inhibición de la ONS. Recordemos que la inactivación del ON
    se produce por la hemoglobina, la que tiene 3.000 veces superior afinidad por éste que por el oxígeno, y
    por el anión superóxido, que tiene altísima velocidad de reacción con el ON, convirtiéndolo en
    peroxinitrito. Como ya hemos mencionado, la estimulación de los receptores No al N.M.D.A., con la
    consiguiente despolarización de membrana y el desbloqueo del receptor al N.M.D.A. bloqueado por el
    Mg++, estimulan la producción de ON, aumentando la plasticidad de la médula espinal y desarrollándose
    hiperalgesia. También se ha observado que los aminoácidos excitatorios, al estimular el receptor al
    N.M.D.A., elevan la concentración de proteínkinasas y de ON intracelulares, desarrollándose así la
    tolerancia, dependencia e hiperalgesia térmica asociada a opiáceos, observándose además la
    hiperalgesia térmica inducida por daño nervioso periférico. 
    Otra forma de expresar este tema es a través del concepto de SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
    . A
    partir de estímulos repetidos con suficiente intensidad para excitar las fibras C se produce un aumento de
    la frecuencia de descarga de la neurona nociceptora en la médula espinal, aumentando así la percepción
    del dolor (?Wind – up?). Ésto se manifiesta por: 
    1). Cambios en el umbral: disminución – que genera alodinia, 
    2). Cambios en la respuesta: aumento – que produce hiperalgesia, 
    3). Cambios en el patrón temporal de la respuesta limitado en el tiempo: estímulo nociceptivo y
    dolor prolongado, 
    4). Cambios espaciales: expansión del campo reactivo, lo que lleva a respuestas en áreas mucho
    más amplias. 
    Presenta dos fases: 
    1). Fase de inducción
    : aquí intervienen: a). fibras finas amielínicas C; b). glutamato, actuando
    sobre los receptores ionotrópicos al AMPA y al N.M.D.A. y sobre los receptores metabotrópicos; c).
    substancia P, que actúa en los receptores NK – 1, y d). neurokinina – A, actuante sobre los receptores NK-
    2. 
    Las fibras C poseen potenciales complejos conocidos como PPEL (Potenciales Postsinápticos
    Excitatorios Lentos) que duran hasta 20? (duración 1.000 veces mayor que los PPEL de las fibras A);
    éstos tienen varios componentes: 
    a). Componente más temprano (duración hasta los 10 mseg.); ej.: glutamato estimulando al
    receptor AMPA; 
    b). Componente más tardío (duración aprox. de 5?); ej.: glutamato estimulando al receptor al
    N.M.D.A. y el metabotrópico, y 
    c). Componente más prolongado (duración mayor o igual a 20?), mediado por taquikininas,
    substancia P y neurokinina – A. 
    Los PPEL de duración prolongada tienen implicancia en los procesos sensoriales. Las aferencias
    repetitivas breves de baja frecuencia llevan a una sumación temporal produciendo una despolarización
    acumulativa (progresiva e incremental), lo que inhibe el bloqueo del receptor al N.M.D.A. por parte del
    ión Mg++, generando así una mayor despolarización acumulativa (feed – back +). Ésto es, la sumación de
    potenciales sinápticos evocados de las fibras C inducen un cambio en la excitabilidad de las neuronas
    medulares favoreciendo que las aferencias subsiguientes se vean facilitadas por períodos prolongados aún
    después del fin de las aferencias de fibras C. La acción sinérgica de los segundos mensajeros en las
    neuronas del asta posterior, ésto es, influjo intracelular de Ca++ estimulante de la PK – C y la ONS más la
    activación de enzimas intracelulares como la fosfolipasa-C (PL-C) y la activación de la proteína G,
    produce facilitación heterosináptica. Aquí llegamos a una noción, que luego ampliaremos, que plantea a
    la Hiperalgesia primaria como un evento periférico y a la  Hiperalgesia secundaria como un evento
    central. 
    2). Fase de mantenimiento
    : una vez que se ha desarrollado la sensibilización central, persiste por
    un tiempo relativamente largo después de que la causa desencadenante ha desaparecido, lo que plantea la
    dificultad de algunos medicamentos para el bloqueo de este proceso una vez instalado, ya sea porque no
    lo logran o porque lo limitan al costo de la utilización de dosis mucho mayores que las habituales, hecho
    que discutiremos más adelante. 
    En definitiva, las fibras C excitadas o estimuladas producen un efecto estimulante directo o
    favorecen un estado de facilitación central para determinado nivel de impulsos de fibras C generando así
    la descarga exagerada de las NARD (Neuronas de Amplio Rango Dinámico). 
    Retomando un poco el concepto previamente  mencionado sobre la hiperalgesia, podemos
    definirlo así: 
    a).  Hiperalgesia primaria
    : está caracterizada por una exagerada respuesta a estímulos
    nociceptivos en el área de injuria tisular causada por la producción y liberación de un considerable
    número de substancias algógenas llamado ?sopa sensibilizante? (?sensitizing soup?) compuesto por:
    prostaglandinas, K+, H+, leucotrienos, bradiquinina, serotonina, histamina y neuropéptidos, los cuales
    incrementan los mecanismos de las terminales periféricas de neuronas sensoriales primarias nociceptoras
    de alto umbral. Este fenómeno es de sensibilización periférica y contribuye a la sensibilidad para el dolor
    en la inmediata vecindad del tejido lesionado. 
    b). Hiperalgesia secundaria
    : es la distribución de la hipersensibilización relacionada al tejido no
    injuriado y como resultado de sensibilización central de las neuronas del asta dorsal medular. Ésto causa
    una expansión de campos receptivos (?up – regulation?), disminución del umbral doloroso y un aumento
    en la magnitud y duración de la respuesta para el estímulo supraumbral de estas células. 

    Recordemos que los mecanismos sinápticos, responsables de la sensibilización central, comienzan
    con potenciales sinápticos lentos generados por fibras A- y C en las neuronas del asta dorsal. Estos
    potenciales llegan a durar 20? como resultado de la coliberación, por el axón terminal nociceptor central
    del cordón espinal, del aminoácido excitatorio glutamato, de neurokinina-A y de substancia P, actuando
    sobre el receptor al N.M.D.A. y los receptores taquikininas, respectivamente. Esta larga duración lleva a
    la sumación durante estímulos nociceptivos de baja frecuencia y repetidos; así, pocos segundos de ingreso
    por fibras C nociceptivas resultan en varios minutos traducidos en despolarización sináptica en neuronas
    del asta dorsal espinal. Los receptores al N.M.D.A. y taquikininas activados estimulan la entrada de
    Ca++, y las proteínas G y el GTP producen un incremento en los segundos mensajeros. Ésto altera la
    actividad de proteínkinasa, de iónes Ca++ y de enzimas que son fosforiladas. El receptor al N.M.D.A.,
    feed-back + mediante, con la proteínkinasa activada, incrementa su eficacia para reducir la susceptibilidad
    al bloqueo por el ión Mg++, lo cual altera la expresión génica. 
    En lo que se refiere a la Transición de dolor agudo a dolor crónico
    podemos tomar en cuenta los
    siguientes hechos: a). la sección neural lleva a la producción de dolor neuropático, pero también éste
    puede verse en la Diabetes mellitus, el Herpes zóster y el Alcoholismo crónico. La injuria nerviosa
    produce un gran incremento de la ONS o la ONS-mRNA y de la ONS/NADPH. El aumento subsiguiente
    del ON conduce a un aumento del flujo sanguíneo que puede promover la regeneración y mejorar la
    sobrevida, pero, además, puede aumentar la transmisión nociceptiva en las astas dorsales. 

                  b). las neuronas que originan las vías de dolor médula espinal – cerebro se dividen
    en: neuronas nociceptivas específicas
    , que responden a niveles intensos y dolorosos de estimulación
    sensorial, y  neuronas de amplio rango dinámico (NARD)
    que tienen contactos sinápticos de los
    aferentes primarios mecano-receptores de bajo umbral (tacto y otros no dolorosos de sensibilidad
    mecano-receptora). 
            c). en relación con las neuronas nociceptivas específicas y con las NARD se
    encuentran la formación reticular, el tallo cerebral, el cerebro medio, la substancia gris periacueductal, el
    núcleo parabraquial, las láminas profundas del collicullus superior, el hipotálamo y varios núcleos
    talámicos como los mediales y los ventrolaterales; todo esto último sugiere, ante un estímulo doloroso,
    integración, activación autonómica, reflejos de integración postural, localización, discriminación
    sensorial y estimulación afectivo-motivacional, de lo que deducimos que no nos encontramos frente a
    una vía ?point to point? sino una vía ?multiple pathways?. 
                  d). la sumación temporal lenta en las fibras C aferentes al asta dorsal (con
    aumento del Ca++) ya mencionada es producto de la coliberación de aminoácidos excitatorios (vía
    N.M.D.A.) y substancia P (vía NK-1) fundamentalmente, deviniendo el fenómeno del ?wind-up? y
    cronificación del dolor por: 1). Aumento de la frecuencia de las descargas espontáneas, 2). Expansión de
    los campos receptores, y 3). Elevada respuesta a los estímulos sómatosensoriales térmicos y mecánicos
    dentro de las neuronas nociceptivas del asta dorsal. 
    Resumiendo, el glutamato y la substancia P estimulan la actividad del receptor al N.M.D.A. y
    otros, aumentando la concentración de Ca++ produciéndose despolarización lenta que desencadena el
    ?wind-up?, estimulación de los mensajeros intracelulares como el ON, el que aumenta la sensibilidad del
    receptor al N.M.D.A. que, junto a la sensibilización central, genera hiperalgesia y alodinia, y estimulación
    de los protooncogenes c-fos y c-jun conduciendo a cambios centrales a largo tiempo asociados a la
    transición del dolor agudo a dolor crónico. 

      NEUROPLASTICIDAD:
     
      Las alteraciones neuroplásticas inducidas por lesiones estructurales del Sistema Nervioso Sómato-
    Sensitivo (S.N.S.S.) son la causa del dolor neuropático. La neuroplasticidad, definida como la alteración
    de la organización anátomofuncional del S.N.C. del adulto, se compone de varios mecanismos: a).
    ?Down? o ?Up-regulation? de receptores o neuromoduladores (ej.: disminución de la cantidad de
    receptores  (mu) en el asta dorsal luego de una lesión de nervio periférico), b). Sinaptogénesis, c).
    modificación en la síntesis y/o liberación de neurotransmisores y neuromoduladores (ej.: aumento del
    VIP y disminución de la sP en lesiones de nervios periféricos), d). modificación en los fenómenos de
    segundo mensajero inducidos en la neurona postsináptica (ej.: desacople de la proteínkinasa asociada al
    receptor  inducido por el glutamato), e).  modificación en la expresión génica en la neurona
    postsináptica (ej.: inducción de los genes c-fos y c.jun por el glutamato). El concepto de neuroplasticidad
    es clave para comprender la fisiopatología del dolor neuropático. La neuroplasticidad se produce por una
    alteración del funcionamiento de circuitos neuronales preestablecidos, inducida por una combinación
    diferente y patológica de aferencias sensitivas, además de una modificación anátomofuncional mucho
    más profunda en dichos circuitos, provocada por los fenómenos electrofisiológicos y neurobiológicos
    secundarios a una lesión estructural de dicho sistema. Estos dos últimos fenómenos estarían causalmente
    vinculados entre sí. 
    Cambios electrofisiológicos:
    cuando se provoca una lesión estructural del S.N.S.S. se produce
    una profunda alteración en el patrón de descarga del axón seccionado, pasando por tres etapas: a).
    ?discharge barrage?, caracterizada por un episodio de minutos de duración con descargas masivas y

    explosivas de trenes de impulsos que se creen clave para inducir el subsiguiente dolor neuropático
    diferido, manifestado clínicamente por intenso dolor, y bloqueado por anestésicos locales, antagonistas
    del receptor al N.M.D.A. y antagonistas del óxido nítrico, fundamentales éstos para una acción analgésica
    profiláctica del subsiguiente dolor neuropático; b). etapa silente en la cual se desarrollarían los cambios
    neuroplásticos y que es de duración variable, caracterizada clínicamente por alteraciones sensitivas sin
    dolor franco; c). período de estado (o del neuroma), caracterizado por descargas espontáneas,
    mecanosensibilidad y sensibilización catecolaminérgica. Estas tres etapas se producen a nivel central, a
    todo lo largo del S.N.S.S., caracterizándose el tercer período por una alteración de los campos receptivos
    de las neuronas y de la correspondencia entre éstos y los campos proyectivos. 
      Cambios neuroplásticos:
    son mucho más complejos y se producen a lo largo del S.N.S.S. 
    1). A nivel de las fibras aferentes primarias dañadas se observan: a). aumento de la cantidad de
    canales de Na+; b). aumento de la sensibilidad a la noradrenalina; c). alteración cuali-cuantitativa de sus
    neuromoduladores con disminución de la sP y del C.G.R.P. y su reemplazo por V.I.P., galanina y N – Y
    (Neuropéptido Y), vinculados estos tres últimos a la inducción de factores de crecimiento nervioso que se
    relacionan con el ?sprouting? neuronal, siendo el V.I.P. un poderoso estimulante de las neuronas
    postsinápticas nociceptivas y existiendo, además, un aumento en la síntesis y liberación de CCK, lo que
    ha sido relacionado con la resistencia opiácea que caracteriza a este tipo de dolor. 
    2). A nivel de las neuronas secundarias en el asta dorsal observamos: a). el fenómeno del
    ?Wind-up?, desencadenado por la activación a baja frecuencia de las fibras C, inducida por la
    estimulación nociceptiva de la piel normal o la estimulación no nociceptiva de piel hiperalgésica; b). la
    potenciación prolongada ?LTP? inducida por estimulación a una mayor frecuencia de dichas fibras. Se
    piensa que ambos fenómenos están vinculados a la estimulación del receptor al N.M.D.A. por parte del
    glutamato; c). aumento del Ca++ intracelular por influjo y por liberación desde depósitos intracelulares
    debido a la activación de receptores iónicos y metabotrópicos como el N.M.D.A., AMPA y Neurokinin-1;
    d). la estimulación del receptor al N.M.D.A. produce la síntesis de la fosfolipasa – C que promueve la
    formación de segundos mensajeros como el IP3 (inositol trifosfato), que aumenta el Ca++ intracelular, y
    el DAG (diacilglicerol) que inicia la cascada del ácido araquidónico y trasloca la proteínkinasa – C,
    iniciando esta última la síntesis de proteínas como son los factores de crecimiento nervioso (NGF-1a,
    NGF-1b, etc.), los canales iónicos y enzimas. 
    3). A nivel de las interneuronas del asta dorsal se observa: a). disminución en el número, con la
    aparición de ?dark cell?, o degeneración pigmentaria, de las neuronas gabaérgicas espinales, lo que se ha
    relacionado con la aparición de alodinia; b). disminución en la efectividad del efecto inhibitorio de las
    neuronas encefalinérgicas, lo que se relacionó con hiperalgesia y la resistencia a los opiáceos; c).
    ?Down.regulation? de receptores . 
    Estas son alteraciones relacionadas con el dolor neurogénico. Sin embargo, en el dolor nociceptivo,
    durante la transición del dolor agudo al dolor crónico, estos mismos cambios neuroplásticos serían
    fundamentales. 

      FARMACOLOGÍA:
     

    El receptor al N.M.D.A. tiene varios sitios moduladores de su acción; existen, además, varios
    ligandos que interactúan entre sí modulando los efectos de uno u otro sobre el receptor. Por ejemplo, la
    glicina, en su sitio receptor, modula la acción del glutamato (agonista) y modula también la acción de los
    antagonistas (competitivos o no); es decir, debe estar presente para que una u otra acción tengan efecto.

    Otro es el Zinc (Zn), el cual tiene su sitio de acción próximo al canal iónico, aunque no dentro de él, y
    afecta la facilidad conque el agonista N.M.D.A. puede acceder al lugar de acción. La glicina, el Zn y otras
    poliaminas participarían en la regulación alostérica del receptor. En el interior del canal iónico se
    encontraría el punto de unión de substancias como la fenciclidina, la que bloquea el ingreso de los
    cationes a la célula. 
      Antagonistas del receptor al N.M.D.A.:
     
    Pueden clasificarse en: Competitivos y No Competitivos. Los Competitivos impiden directamente
    la unión del agonista al receptor, mientras que los No Competitivos actúan a nivel del sitio fenciclidina
    del receptor inhibiendo la apertura del canal iónico, dificultando así la entrada de Ca++ a la célula.
    Ejemplo del antagonista competitivo es el AP-5 (2 – amino – 5 – fosfopentanoato/2 – amino – 5), y del
    antagonista no competitivo es el MK-801 o Dizolcipina [(+) – 5 – metil – 10,11 – dihidroxi – 5H – dibenzo
    (a,d) cicloheptano – 5,10 – imina]. 
    Si tomamos en cuenta al receptor AMPA, éste también tiene por lo menos un antagonista
    competitivo conocido como CNQX (6 – ciano – 7 – nitroquinoxalina – 2,3 – diona). 
    Volviendo al receptor al N.M.D.A., tenemos otros antagonistas de tipo competitivo como el CPP
    (carboxipiperazina del ácido fosfónico), y antagonistas no competitivos muy conocidos como la
    KETAMINA
    . Antes de tratar con más detalle este último, veremos algunas características de los otros
    mencionados. La Dizolcipina (MK-801)
    disminuye en forma importante el volumen del infarto cerebral
    en los animales de experimentación y reduce de un 35 a un 54% la C.A.M. del isofluorano en los tests de
    percepción dolorosa, en dosis dependiente y produciendo nistagmus, ataxia y trastornos motores. El CPP
    ,
    antagonista competitivo del receptor al N.M.D.A., produce los mismos efectos neuroprotectores y
    analgésicos que el MK-801 pero a dosis 5 a 10 veces menores que las que producen efectos motores o
    indeseables; se ha observado que el CPP administrado por vía intratecal en humanos disminuye el dolor
    de tipo neurogénico (relacionado con el fenómeno del ?wind-up?). No modifica la sensación dolorosa
    pero impide la propagación dolorosa a los territorios vecinos y la prolongación en el tiempo con estímulos
    subumbrales. El CPP por vía intratecal, ante una difusión rostral, produce trastornos psicotomiméticos
    aproximadamente iguales que durante la administración I.V., en bolo y sin adyuvantes, de Ketamina, pero
    el efecto es transitorio y totalmente reversible. 
      ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR AL N.M.D.A.:
     
    actúa en el  sitio de la fenciclidina del receptor al N.M.D.A. en las sinapsis
      KETAMINA:
    centrales. Es un antagonista  no-competitivo que inhibe la actividad excitatoria promoviendo efectos
    analgésicos, anestésicos y ?disociativos?. Una concentración plasmática de Ketamina de 100ng/ml.
    (mucho menor que la necesaria para los efectos anestésicos, de unos 700ng/ml.) produce efectos
    analgésicos. La Ketamina a dosis de 150 a 250 g/Kg. (0.15 a 0.25 mg./Kg.) reducen la memoria del
    dolor conduciendo a una importante disminución en las necesidades de opiáceos en el postoperatorio
    inmediato. A elevadas dosis, la Ketamina tiene acciones a nivel del receptor  (sigma), el cual se halla
    próximo al receptor al N.M.D.A. pero no es parte de su estructura. La Ketamina, como otros antagonistas
    del receptor al N.M.D.A., anula la hipersensibilización central sin alterar la respuesta habitual de las
    neuronas del asta posterior a la estimulación nociva. Produce un bloqueo del ?feed-back +? que, por
    aferencias repetitivas breves de baja frecuencia  que conducen a la sumación temporal provocando
    despolarización acumulativa y desbloqueo del Mg++, reitera la despolarización acumulativa
    desencadenando el ?wind-up?; es decir,  Previene el ?wind-up?. La Ketamina y el dextrometorfan
    bloquean los canales, disminuyendo la respuesta del receptor al N.M.D.A., por lo que son útiles en el
    dolor de tipo inflamatorio y el neuropático. 

  3. A las dosis mencionadas de 150 a 250 g/Kg. la Ketamina reduce simultáneamente el dolor, la
    alodinia mecánica y la sumación temporal de la alodinia mecánica en pacientes con Neuralgia Post-
    Herpética. 
    La Ketamina administrada por vía endovenosa en bolos, previos a la incisión quirúrgica, de 0.5
    mg./Kg./bolo más una infusión continua de 2 g./Kg./min. de Ketamina en 24 Hs., y luego una infusión a
    la mitad durante 48 Hs., con controles en los días 1°, 3° y 7° postcirugía, producen una adecuada
    liberación del dolor postoperatorio, disminuyendo sensiblemente la cantidad de opiáceos y AINEs
    necesarios para tal fin. El concepto actual es que ?los pacientes con una adecuada liberación del dolor
    postoperatorio durante la primera semana, presentarán una menor frecuencia de dolor crónico que
    aquellos con un pobre manejo del dolor postquirúrgico?. 
    A dosis subanestésicas, la Ketamina posee efectos psicotomiméticos (dosis dependientes) como:
    empeoramiento cognitivo, mareos, disturbios de la agudeza visual y otros; por ello se plantea, según
    algunos estudios experimentales, la posibilidad de la administración por vía espinal, pues ésta evitaría
    dichos efectos colaterales sistémicos. 
      Otros antagonistas del receptor al N.M.D.A.:
     
    Decíamos que antagonizar los sistemas de aminoácidos excitatorios del S.N.C. brinda un mejor
    manejo de la analgesia. La M.A.P. (Medicación Anestésica Previa), ésto es la medicación administrada
    previamente a la incisión quirúrgica, bloquea los  receptores al N.M.D.A., inhibiendo los cambios
    plásticos que provoca la injuria en las sinapsis del S.N.C. 
    La isquemia provoca fenómenos citotóxicos en el S.N.C. por vía directa o indirecta mediante la
    liberación de glutamato, generando vulnerabilidad  neuronal. El bloqueo del sistema N.M.D.A. en
    neuroanestesia y otras situaciones conlleva una Protección cerebral. 
    Los antagonistas del receptor al N.M.D.A. previenen el desarrollo de dolor, dato soportado por
    estudios sobre el proto-oncogen c-fos, el cual es un marcador de la nocicepción. Sin embargo, ellos
    remueven la hiperalgesia sin influir las respuestas de base. Previenen el desarrollo de la sensibilización
    central así como reducen la sensibilización central ya establecida. La abolición del ?wind-up? se produce
    por bloqueo del ?feed-back +? antes mencionado. 
    Los antagonistas del receptor al N.M.D.A. y No al N.M.D.A. producen la reversión de la
    hiperalgesia térmica asociada a la tolerancia a los opioides. Tomemos en cuenta que el bloqueo de los
    ganglios simpáticos por los anestésicos locales promueve, a su vez,  el bloqueo del mantenimiento
    dinámico de las fibras A- y de la alodinia mecánica. 
    Estos antagonistas, como la Dizolcipina (MK-801) y otros, poseen también efectos colaterales
    como amnesia y efectos fenciclidina-símiles del tipo sedación o psicotomimesis. 
      ANALGÉSICOS LOCALES:
    por vía espinal producen una reducción no selectiva del ?wind-up?
    mediado por el sistema N.M.D.A.. Utilizados como ?preemptive analgesia? (analgesia preventiva), más
    dosis escalonadas de opioides, logran un adecuado control del dolor. Se ha demostrado un sinergismo
    potente entra las dosis umbrales de opioides con bajas dosis de antagonistas del receptor al N.M.D.A.,
    tanto como con la administración de Lidocaína espinal y morfina. 
      MORFINA Y OTROS OPIÁCEOS:
      La morfina es eficiente como analgésico de cebado, pierde
    efectividad luego de desencadenada la sensibilización central. La morfina tiene acciones a nivel
    presináptico y postsináptico. A nivel presináptico inhibe los canales de Ca++, mediado por la PK-A, con
    lo que se logra un bloqueo de la liberación de neurotransmisores; a nivel postsináptico estimula la
    activación de los canales de K+, lo que frena la despolarización progresiva y no se lleva a cabo el
    desbloqueo del receptor al N.M.D.A. con el ión Mg++. El receptor sigma opiáceo no reúne las
    condiciones características de un receptor opiáceo, pero provee analgesia por su relación con el canal
    iónico del receptor al N.M.D.A.; es un agonista fenciclidina (antagonizado por la naloxona), es decir,

    ocupa el sitio fenciclidina del receptor al N.M.D.A.. La administración de opioides por vía espinal
    produce una disminución de la liberación de neurotransmisores presinápticos y estimula la
    hiperpolarización de la membrana postsináptica de las neuronas del asta dorsal, mecanismo por el cual se
    desarrolla analgesia. Los opioides a dosis moderadas demoran el inicio del ?wind-up? sin inhibir el
    proceso en sí; son útiles antes de la injuria, si no sólo en fase II. La morfina a dosis elevadas (hasta 10
    veces mayores dosis) reduce la excitabilidad central y la hipersensibilidad secundaria consiguiente ya
    establecidas; a dosis habituales, inhibe la nocicepción y a dosis más bajas previene el desarrollo del
    incremento de la excitabilidad central. La morfina, vía receptor , produce analgesia y actúa también
    sobre el receptor al N.M.D.A., estimulando así la síntesis y actividad del óxido nítrico (ON) que activa al
    cGMP y por esta vía se desencadena la Tolerancia a los opiáceos con lo que se requerirán mayores dosis
    de éstos para lograr el mismo nivel de analgesia. Es posible demostrar tolerancia bioquímica y conductual
    bastante tiempo antes de que exista una disminución (?down-regulation?) de la cantidad de receptores.
    Aquí es donde debemos tomar en cuenta la importancia de los antagonistas del receptor al N.M.D.A., de
    los inhibidores de la ONS y del azul de metileno para bloquear la actividad del cGMP en el desarrollo de
    la tolerancia a los opioides antes descripta. Por ello se explica también el efecto aditivo y sinérgico de la
    Ketamina administrada junto a opiáceos. Otros opiáceos como el  dextrometorfano producen un
    bloqueo del canal del Ca++. El sufentanil es un agonista  muy eficaz que puede generar analgesia en los
    animales tolerantes a la morfina. 
      D.A.I.N.E.s:
    éstos son útiles luego de la injuria y no antes
    del proceso inflamatorio, pero son
    buenos coadyuvantes para disminuir la cantidad de opiáceos para tratar el dolor postoperatorio. Los
    AINEs aspirino-símiles inhiben las prostaglandinas produciendo así analgesia por prevención de la
    sensibilización periférica de los receptores nociceptivos. Estas drogas tienen distintos mecanismos de
    acción, a saber: las pirazolonas
    , como la dipirona, inhiben las prostaglandinas y estimulan la vía del ON-
    cGMP; los derivados del para-aminofenol
    , como el paracetamol, producen bloqueo de las citoquinas,
    inhiben la ciclooxigenasa y bloquean el ?wind-up?; los derivados del ácido propiónico
    , como el dex-
    ibuprofeno, inhiben la fosfodiesterasa y bloquean el ?wind-up?; los derivados del ácido fenilacético
    ,
    como el diclofenac, inhiben las prostaglandinas y estimulan la vía del ON-cGMP y el ?down-regulation?;
    los salicilatos
    , como el A.A.S., la salicilamida y el diflunisal inhiben las prostaglandinas y bloquean el
    ?wind-up?. 
     
     
      ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS:
    Las estrategias posibles para disminuir la sensibilización central son el uso, necesariamente en
    conjunto, de anestésicos locales (bloquean las fibras C), agonistas opioides (bloquean las aferencias
    nociceptivas presinápticas) y los antagonistas del receptor al N.M.D.A. Puede combinarse el uso de
    opioides espinales con otras drogas como: anestésicos locales, AINEs, agonistas adrenérgicos -2,
    bloqueantes de los canales del Ca++, antagonistas del receptor al N.M.D.A. (fundamentalmente la
    Ketamina), benzodiacepinas, corticoesteroides y otras drogas en estudio. 
    Desde el punto de vista de la alimentación, la incorporación de una dieta rica en triptófano reduce
    la autotomía posterior a las lesiones nerviosas. 
    RESUMIENDO, el receptor al N.M.D.A. se plantea como una nueva vía de investigación y como
    un objetivo farmacológico capital en el tratamiento del dolor. Las cuestiones a plantearse son: 
      a). ¿tiene la acción sobre el receptor al N.M.D.A. verdaderamente un efecto preventivo de la
    sensibilización central propio o dependerá de otros procesos químicos a descubrir? 
    b). ¿es el procedimiento con una sola droga igualmente efectivo que con el uso de drogas
    combinadas? 
    c). ¿deben administrarse los medicamentos por vías combinadas? 

    d). ¿cuánto tiempo es necesario administrar un analgésico en concepto de preventivo ante
    un procedimiento o una cirugía? 
    e). ¿tendrán los antagonistas del receptor al N.M.D.A. la misma efectividad en todos
    aquellos dolores provocados por sensibilización central? 
    f). ¿plantearán los efectos colaterales de estos medicamentos una seria dificultad para su uso
    rutinario, pese a las grandes expectativas creadas? ¿habrá que combinarlos con protectores del
    S.N.C. para evitar dichas consecuencias? 
      Todos estos interrogantes son cruciales para no ser tomados por sorpresa y poder desarrollar las
    alternativas posibles para una eficaz, efectiva y eficiente lucha contra el dolor.
     

     
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