\n\u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0
\nRECEPTOR AL N.M.D.A. y DOLOR. <\/p>\n
\u00a0 Principios generales y bases moleculares de la Comunicaci\u00f3n intercelular
\n.\u00a0 <\/p>\n
\u00a0 En la Biolog\u00eda existen dos tipos de organismos: los organismos unicelulares y los\u00a0 organismos
\nmulticelulares. La ameba, ejemplo de los primeros, es aut\u00f3noma como para realizar todas las tareas que le
\npermiten subsistir; pero la situaci\u00f3n se complica en el caso de los segundos pues las variadas tareas que
\nllevan a cabo estan distribuidas entre las diversas poblaciones celulares que forman sus tejidos y \u00f3rganos.
\nPara coordinar dichas tareas es imprescindible la existencia de mecanismos que permitan a las c\u00e9lulas
\ncomunicarse entre s\u00ed, a veces a trav\u00e9s de grandes distancias. Es evidente que no habr\u00eda habido evoluci\u00f3n
\nde los organismos multicelulares sin el desarrollo simult\u00e1neo de sistemas eficientes de comunicaci\u00f3n
\nintercelular.\u00a0
\n Existen distintas formas de comunicaci\u00f3n: una es mediante el contacto f\u00edsico entre las c\u00e9lulas
\n(uniones ?en hendidura? o ?gap – junctions?), la cual permite, mediante la presencia de poros en los
\npuntos de contacto celulares, el intercambio de constituyentes citoplasm\u00e1ticos entre las c\u00e9lulas vecinas.
\nSus inconvenientes son que queda limitado a c\u00e9lulas adyacentes y el flujo de informaci\u00f3n es lento. Estos
\nproblemas se han resuelto en la mayor parte de los organismos superiores mediante el desarrollo de
\nsistemas de comunicaci\u00f3n entre las c\u00e9lulas que permiten la propagaci\u00f3n r\u00e1pida y a distancia de los
\nmensajes: las hormonas del sistema end\u00f3crino y los neurotransmisores del sistema nervioso. En ambos
\ncasos, el lenguaje utilizado est\u00e1 representado por substancias qu\u00edmicas de diferente naturaleza. La
\nprincipal diferencia entre los dos sistemas reside en el grado de proximidad que existe entre el mensaje y
\nsu destino. Una neurona env\u00eda se\u00f1ales discretas a un conjunto espec\u00edfico de c\u00e9lulas blanco: c\u00e9lulas
\nmusculares, glandulares y otras neuronas. Lo hace\u00a0 mediante la liberaci\u00f3n, hacia dichas c\u00e9lulas, de
\nsubstancias qu\u00edmicas denominadas neurotransmisores que act\u00faan en milisegundos. Esta comunicaci\u00f3n
\nintercelular se produce en sitios espec\u00edficos, las sinapsis, en las que las c\u00e9lulas est\u00e1n tan pr\u00f3ximas que las
\nseparan distancias del orden de los 20 a 50 nm.. Por su parte, la acci\u00f3n del sistema end\u00f3crino\u00a0 es,
\ngeneralmente, menos localizada, produci\u00e9ndose \u00e9sta mediante la liberaci\u00f3n glandular de las hormonas
\nque, vehiculizadas por la sangre, pueden actuar en el transcurso de minutos a horas sobre c\u00e9lulas u
\n\u00f3rganos ubicados en cualquier lugar del organismo. Cada c\u00e9lula blanco est\u00e1 provista de mecanismos
\nmoleculares que le permiten reconocer en forma espec\u00edfica las se\u00f1ales destinadas a ella. Ambos sistemas
\nde comunicaci\u00f3n intercelular est\u00e1n, adem\u00e1s, relacionados porque muchos de los mensajeros usados por el
\nsistema end\u00f3crino son tambi\u00e9n empleados por las neuronas para comunicarse.\u00a0
\n Pero es a nivel molecular donde ambos sistemas act\u00faan con gran similitud en la transmisi\u00f3n de
\nsus se\u00f1ales. Sea cual fuere su origen, una se\u00f1al qu\u00edmica siempre debe ser ?interpretada? por la c\u00e9lula
\nblanco. Esta tares est\u00e1 a cargo de prote\u00ednas, los receptores celulares, cuya funci\u00f3n es reconocer a la se\u00f1al
\nen forma espec\u00edfica y modificarse como resultado de ese reconocimiento. La estructura tridimensional de <\/p>\n
las prote\u00ednas no solo les permite unirse a las hormonas y a los neurotransmisores de modo selectivo y con
\nalta afinidad, esto es cuando la se\u00f1al est\u00e1 presente en muy bajas concentraciones, sino tambi\u00e9n cambiar de
\nforma como resultado de ese reconocimiento. Ese cambio de forma determina, a su vez, una modificaci\u00f3n
\nen la funci\u00f3n de la prote\u00edna.\u00a0
\n Diferentes mol\u00e9culas act\u00faan como hormonas: esteroides sintetizados a partir del colesterol,
\namino\u00e1cidos o sus derivados y p\u00e9ptidos. En general, las se\u00f1ales moleculares tienen una vida media muy
\nbreve porque, una vez que producen sus efectos, son r\u00e1pidamente metabolizadas. La diferencia
\nfundamental entre ellas radica en que las substancias esteroides y las hormonas tiroideas son hidrof\u00f3bicas
\n(liposolubles), motivo por el cual atraviesan la membrana celular para contactar con su receptor en el
\ninterior de la c\u00e9lula, mientras que los p\u00e9ptidos y algunos amino\u00e1cidos son hidrof\u00edlicos y, por lo tanto,
\nincapaces de atravesar la membrana celular,\u00a0 teniendo que tomar contacto con su receptor espec\u00edfico en
\n\u00e9sta.\u00a0
\n Una vez detectado el mensaje proveniente del exterior, se activa una secuencia de se\u00f1ales que
\nfinalmente regulan algun proceso celular tal como la secreci\u00f3n, la contracci\u00f3n, el metabolismo, el
\ncrecimiento o la excitaci\u00f3n y conducci\u00f3n de un impulso electro-qu\u00edmico dentro del sistema nervioso
\ncentral.\u00a0 <\/p>\n
Durante la d\u00e9cada de 1950 Earl Sutherland y sus colaboradores de la Universidad Case Western
\nReserve en los Estados Unidos de Norteam\u00e9rica descubrieron que algunas hormonas no ingresan a las
\nc\u00e9lulas sino que se fijan a receptores ubicados en las membranas donde desencadenan la producci\u00f3n de
\nadenos\u00edn monofosfato c\u00edclico (AMPc), peque\u00f1o nucle\u00f3tido derivado del adenos\u00edn-trifosfato (ATP). As\u00ed
\nquedaron establecidas las bases de la teor\u00eda que sostiene que los efectos hormonales se producen en dos
\netapas: la del reconocimiento y la de la respuesta. En la primera, la mol\u00e9cula misma de la hormona, el
\nprimer mensajero, se fija a su receptor espec\u00edfico situado en la membrana. En la segunda etapa, como
\nresultado de esa fijaci\u00f3n espec\u00edfica, por acci\u00f3n de la enzima adenilciclasa sobre el ATP, se genera en la
\nmisma membrana plasm\u00e1tica el AMPc, el\u00a0 segundo mensajero. Esta mol\u00e9cula es la que a su vez
\ndesencadena las modificaciones intracelulares que dan lugar a las manifestaciones objetivables de la
\nacci\u00f3n hormonal. Esta teor\u00eda de los dos mensajeros ha sido corroborada con el tiempo, descubri\u00e9ndose
\ndistintos tipos de receptores de membrana, distintos segundos mensajeros y la presencia de estos
\nmecanismos tanto en la transmisi\u00f3n de se\u00f1ales hormonales como en la neurotransmisi\u00f3n.\u00a0
\n Sutherland supon\u00eda que el receptor y el efector, la enzima adenilciclasa, formaban parte de la
\nmisma estructura molecular, es decir que se trataba de una prote\u00edna capaz de reconocer a la hormona y al
\nmismo tiempo de generar AMPc. Pero experimentos realizados a comienzos de la d\u00e9cada de 1970
\ndemostraron que ambas funciones residen en prote\u00ednas diferentes. Martin Rodbell, trabajando con el
\ninvestigador argentino Lutz Birnbaumer y otros colaboradores en los Institutos Nacionales de la Salud en
\nWashington hallaron la clave de que, adem\u00e1s de la hormona, es necesaria la presencia del guanos\u00edn-
\ntrifosfato (GTP) para que se produzca la activaci\u00f3n de la adenilciclasa. A mediados de los ?70, Alfred
\nGilman y su grupo descubrieron que el proceso de activaci\u00f3n del efector, la adenilciclasa, requiere la
\nparticipaci\u00f3n de un intermediario; \u00e9sto es, un tipo\u00a0 de prote\u00edna, tambi\u00e9n ubicada en la membrana
\nplasm\u00e1tica, que tiene la capacidad de fijar GTP, por lo que se la denomin\u00f3 prote\u00edna G. Dicho de otra
\nforma, el complejo hormona-receptor no act\u00faa en forma directa sobre la adenilciclasa sino que requiere la
\nparticipaci\u00f3n de la prote\u00edna G, la que, a su vez, comunica la se\u00f1al a la adenilciclasa. Estas investigaciones
\ndemostraron que la prote\u00edna Gs (estimulante) est\u00e1 constitu\u00edda por tres unidades: alpha (), betha() y
\ngamma(), y que es capaz de oscilar entre una forma\u00a0 que contiene guanos\u00edn-difosfato (GDP, sin
\ncapacidad de activar la adenilciclasa) y otra que contiene guanos\u00edn-trifosfato (GTP, capaz de activar la <\/p>\n
adenilciclasa). En ausencia de la hormona o el neurotransmisor, casi toda la Gs esta en forma inactiva, es
\ndecir, unida al GDP. Solo el complejo hormona-receptor, no as\u00ed el receptor desocupado, se fija a la
\nprote\u00edna Gs, induce la liberaci\u00f3n del GDP fijado a ella y permite la entrada del GTP. Al producirse la
\nfijaci\u00f3n del GTP, la subunidad\u00a0 que lo contiene (Gsa – GTP) se disocia de la subunidad -. Es el
\ncomplejo Gsa – GTP el que activa la adenilciclasa.
\n La terminaci\u00f3n del efecto hormonal se debe a una actividad GTP\u00e1sica intr\u00ednseca disminuyendo la
\nafinidad de la Gsa por la adenilciclasa finalizando su actividad; a \u00e9sto se suma la metabolizaci\u00f3n de la
\nhormona o del neurotransmisor en el espacio extracelular y complejos procesos como la fosforilaci\u00f3n del
\nreceptor, siendo estos \u00faltimos responsables de la desensibilizaci\u00f3n (adaptaci\u00f3n) del receptor a una
\nexposici\u00f3n prolongada al substrato transmisor. Como sucede en muchos otros mecanismos de
\ntransducci\u00f3n de se\u00f1ales, la cascada de la adenilciclasa est\u00e1 dise\u00f1ada para responder a cambios en la
\nintensidad de los est\u00edmulos m\u00e1s que a su nivel absoluto. La adaptaci\u00f3n resulta ventajosa porque permite
\nque los receptores respondan a est\u00edmulos que van en aumento dentro de un amplio rango de niveles
\nbasales como ocurre con la hiperestimulaci\u00f3n de las neuronas del asta posterior de la m\u00e9dula espinal.\u00a0
\n El segundo mensajero act\u00faa fundamentalmente fosforilando las prote\u00ednas celulares. La mayor
\nparte de las acciones del AMPc en las c\u00e9lulas eucariotas est\u00e1n mediadas por la acci\u00f3n de una \u00fanica
\nprote\u00ednquinasa de tipo A (PQ – A). Esta enzima clave en la fisiolog\u00eda celular consiste en dos cadenas
\nregulatorias (R) y dos cadenas catal\u00edticas (C). No estando presente el AMPc, el complejo R2C2 es
\ncatal\u00edticamente inactivo. La fijaci\u00f3n del AMPc a las cadenas regulatorias libera las cadenas catal\u00edticas que
\ntienen actividad enzim\u00e1tica propia. En alg\u00fan punto de esta cadena, la informaci\u00f3n es transmitida por
\nmedio de peque\u00f1as mol\u00e9culas e incluso iones presentes en el citoplasma celular, segundos mensajeros
\ncuya difusi\u00f3n permite que la se\u00f1al se propague r\u00e1pidamente en el interior de la c\u00e9lula. El n\u00famero de
\nsegundos mensajeros es relativamente limitado, es decir que las se\u00f1ales internas que utilizan las c\u00e9lulas
\nson sorprendentemente universales. Sin embargo, los mensajeros conocidos son capaces de regular una
\ngran variedad de procesos bioqu\u00edmicos lo que se manifiesta en cambios sutiles en el funcionamiento de la
\nc\u00e9lula.\u00a0
\n El complejo substrato – receptor tambi\u00e9n puede inhibir funciones celulares interactuando con una
\nprote\u00edna G inhibitoria (Gi). Asimismo, una misma se\u00f1al puede tener distintos efectos dependiendo del
\nreceptor involucrado. La inhibici\u00f3n puede producirse por la fijaci\u00f3n directa del Gi a la adenilciclasa o por
\nla fijaci\u00f3n del complejo Gi –\u00a0 a la Gs – GTP.\u00a0
\n Las prote\u00ednas G, con m\u00e1s de 20 variedades descriptas, acoplan la activaci\u00f3n de m\u00e1s de 100
\nreceptores diferentes en la superficie celular con los efectores intracelulares expuestos en la cara interna
\nde la membrana celular como, a modo de ejemplo, la adenilciclasa, la fosfodiesterasa y canales i\u00f3nicos.\u00a0 <\/p>\n
\u00a0 Naturaleza estructural y qu\u00edmica de los receptores celulares.
\n\u00a0
\n Existen tres superfamilias de receptores que participan en los procesos de reconocimiento a trav\u00e9s
\nde la membrana:\u00a0
\n1). Canales i\u00f3nicos que resultan de la asociaci\u00f3n de subunidades proteicas, cada una de las cuales
\ncontiene varios segmentos que atraviesan la membrana. La fijaci\u00f3n del ligando o se\u00f1al espec\u00edfica, como
\nen el caso de los neurotransmisores, abre el canal y permite el pasaje de los iones hacia dentro o hacia
\nfuera de la c\u00e9lula.\u00a0
\n 2). Receptor 7 – TMS (7 – transmembrane segments) o ?serpentina? que atraviesa la membrana y
\nutiliza el sistema de transducci\u00f3n de las prote\u00ednas G, posee un extremo amino extracelular en el que se
\nencuentra el sitio de reconocimiento espec\u00edfico para la se\u00f1al y un extremo carboxilo citoplasm\u00e1tico que
\ntiene la capacidad de reconocer a las prote\u00ednas G.\u00a0 \u00a0<\/p>\n
3). Receptores catal\u00edticos que tienen un solo segmento que atraviesa la membrana. Son prote\u00ednas
\nque, adem\u00e1s del segmento transmembrana, poseen un dominio globular en cada uno de sus extremos
\nubicados en ambas caras de la membrana, siendo el extracelular el sitio de reconocimiento del ligando
\nmientras que el intracelular es el extremo catal\u00edtico que puede ser una tiros\u00ednquinasa o una guanilciclasa.\u00a0 <\/p>\n
\u00a0 Otros sistemas de transducci\u00f3n de se\u00f1ales neurohormonales.
\n\u00a0
\n A). Transductores activados por receptores 7 – TMS (serpentina)
\n.\u00a0
\n1). La cascada del fosfatidil – inositol.\u00a0
\n Los receptores ?serpentina? pueden interactuar con otras prote\u00ednas G y as\u00ed activar las cascadas de
\notros segundos mensajeros. La fijaci\u00f3n de otras hormonas o neurotransmisores a su receptor, con la
\nintervenci\u00f3n de prote\u00edna G, activa la fosfolipasa C, tambi\u00e9n ubicada en la membrana. Esta enzima
\nhidroliza el fosfatidil – inositol 4,5 – difosfato y genera dos mensajeros intracelulares: el inositol –
\ntrifosfato (IP3) que abre los canales de calcio en el ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico y determina la elevaci\u00f3n de
\nlos niveles de calcio libre en el citoplasma, y el diacilglicerol (DAG), activador de la prote\u00ednquinasa C,
\nque fosforila residuos de serina y treonina en las prote\u00ednas blanco. \u00c9ste es un mecanismo de transducci\u00f3n
\nampliamente difundido. Por comparaci\u00f3n, este sistema de interpretaci\u00f3n tiene mucho en com\u00fan con aquel
\nen el que participa el AMPc, pues en los dos la mol\u00e9cula receptora est\u00e1 ubicada en la superficie de la
\nc\u00e9lula y, en la cara citoplasm\u00e1tica de la membrana, transmite informaci\u00f3n a trav\u00e9s de ella por medio de
\nuna familia de prote\u00ednas G que se activan cuando se unen al GTP. En ambas v\u00edas, las prote\u00ednas G activan
\nuna enzima ?amplificadora? en la superficie interna de la membrana que convierte mol\u00e9culas precursoras
\nen segundos mensajeros. Estos precursores son altamente fosforilados. El amplificador adenilciclasa
\nconvierte al ATP en AMPc mientras que el amplificador fosfolipasa C convierte al fosfatidilinositol,
\npresente en la membrana, en IP3 y DAG. Las etapas finales de ambas v\u00edas son similares:\u00a0 los segundos
\nmensajeros hacen que las prote\u00ednas celulares cambien su estructura de una forma tridimensional inactiva a
\notra activa. Aqu\u00ed los segundos mensajeros pueden actuar a trav\u00e9s de dos mecanismos: uno directo, donde
\nse fija directamente al componente regulatorio de la prote\u00edna y as\u00ed determina el cambio de su
\nconformaci\u00f3n (ej.: fijaci\u00f3n del calcio a la troponina C del m\u00fasculo estriado), y otro indirecto, m\u00e1s com\u00fan,
\nmediante el cual activa una enzima, la prote\u00ednquinasa, que a su vez fosforila una prote\u00edna, induciendo a
\n\u00e9sta a cambiar su forma y, por lo tanto, su funci\u00f3n.\u00a0 <\/p>\n
2). Calcio.\u00a0
\n Las c\u00e9lulas eucariontes mantienen en forma activa una baja concentraci\u00f3n intracitoplasm\u00e1tica de
\ni\u00f3n Ca2+. La fijaci\u00f3n de ciertos ligandos a sus receptores en la membrana plasm\u00e1tica puede causar un
\nincremento transitorio en el Ca2+ citoplasm\u00e1tico que, a su vez, puede activar un gran n\u00famero de procesos\u00a0
\n tales como la contracci\u00f3n muscular, secreci\u00f3n celular o la hiperexcitaci\u00f3n neuronal que prolongar\u00e1 una
\nsensaci\u00f3n dolorosa. El aumento brusco en los niveles de Ca2+ citoplasm\u00e1tico, convirti\u00e9ndose en se\u00f1al
\nefectiva, puede producirse a trav\u00e9s de dos mecanismos: el AMPc puede activar la apertura de los canales
\nde calcio ubicados en la membrana plasm\u00e1tica, permitiendo el ingreso de calcio extracelular (en 4 veces
\nmayor concentraci\u00f3n que el intracelular), o mediante el IP3, derivado del fosfatidilinositol, que se fija, en
\nlas membranas del ret\u00edculo endopl\u00e1smico, a canales espec\u00edficos que permiten el pasaje del Ca2+ hacia el
\ncitoplasma. Una vez aumentada la concentraci\u00f3n intracelular del calcio, se traduce a un conjunto de
\nprote\u00ednas fijadoras de Ca2+ que, a su vez, regulan muchos procesos celulares a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n de
\nenzimas, bombas de la membrana y otras prote\u00ednas blanco. Existen m\u00e1s de 170 prote\u00ednas, entre las que
\npodemos mencionar: la prote\u00ednquinasa C, la calmodulina, la parvalb\u00famina, la troponina C y las anexinas.
\nCuando se unen al Ca2+, esas prote\u00ednas cambian su conformaci\u00f3n, lo que les permite activar a las <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
\u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 RECEPTOR AL N.M.D.A. y DOLOR. \u00a0 Principios generales y bases moleculares de la Comunicaci\u00f3n intercelular .\u00a0 \u00a0 En la Biolog\u00eda existen dos tipos de organismos: los organismos unicelulares y los\u00a0 organismos multicelulares. La ameba, ejemplo de los primeros, es aut\u00f3noma como para realizar todas las tareas que<\/p>\n